王明的上台，是米夫在中共党内导演的一幕丑剧。1945年中共六届七中全会通过的《关于若干历史问题的决议》，专门对王明路线以及六届四中全会作出了评价：
党在这些以陈绍禹同志为首的“左”的教条主义宗派主义分子从各方面进行压迫的情势下……召开了六届四中全会。这次会议的召开没有任何积极的建设作用，其结果就是接受了新的“左”倾路线，使它在中央领导机关内取得胜利，而开始了土地革命战争时期“左”倾路线对党的第三次统治。
在六届四中全会上，工人出身的向忠发被共产国际选中，担任中共中央总书记。此人胸无主见，对王明言听计从。王明实际上掌握了党的领导大权，中国共产党又一次重大挫折自此开始。
上台伊始，王明就不遗余力地开始全面推行“左”倾冒险主义政策。为此，他采用“钦差大臣满天飞”的办法，先后派王稼祥、任弼时、顾作霖组成中央代表团到中央革命根据地，派夏曦、张国焘分别出任湘鄂西、鄂豫皖中央分局书记，在全国各地推行“左”倾冒险主义路线。手握尚方宝剑，拥有至高无上权力的“钦差大臣”，对那些持不同意见者进行“残酷斗争，无情打击”，致使一大批反对“左”倾冒险主义或对“左”倾冒险主义执行不力的革命干部蒙冤受屈。
在白区，王明积极推进“进攻路线”，经常无条件组织各种罢工、罢课、罢市，召开“飞行集会”，上街游行示威。这种近似疯狂的做法，不仅没有任何实际意义，反倒为敌人提供了可乘之机，致使白区党的组织不断被敌破坏，大批党员和革命群众惨遭毒手。
1931年4月下旬，中央政治局候补委员、中央特科(负责情报保卫工作)负责人顾顺章被捕后叛变。幸亏打入国民党特务机关、已在中统特务头子徐恩曾身边做机要秘书的中共地下党员钱壮飞得知情报后，及时通知党组织，才避免了上海中央机关被一网打尽的惨剧。
祸不单行。6月22日，中共中央总书记向忠发又被捕叛变。两天后，这个可耻的叛徒没有落得好下场，被蒋介石下令枪决。
向忠发被捕后，中共中央总书记一职空缺，此时党中央的工作从形式到内容都由王明主持，他成了名副其实的中共最高领导人。严重的白色恐怖使党中央机关处于十分危险的局面。蒋介石曾悬赏500块大洋捉拿王明。为逃避追捕，王明到处躲藏，甚至曾跑到尼姑庵里住了一段时间。
王明的弟弟陈绍杓回忆道：
1931年我到上海。我有一个侄子在美国教会办的上海沪江大学读书，我去找他。有一次，我上街买东西，遇到王明。当时蒋介石悬赏500块大洋抓他。他坐着黄包车，戴着帽子，去郊区避风。他和我在小餐馆吃饭，我看见周围有许多人带着短枪。他说，这都是保护他的，很安全。
王明意识到自己也有可能步向忠发的后尘，随时都有被杀头的危险。每日提心吊胆、东躲西藏的生活又使他无比厌倦，深感上海终非久留之地，不如找个机会远走高飞，到一个安全的地方，过逍遥自在的日子。
恰好这时，共产国际也需要中共派一位负责人担任驻共产国际代表。王明认为这正是自己远离是非之地的好机会，于是决定再赴苏联。
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